vestnikmephiВестник НИЯУ МИФИVestnik natsional'nogo issledovatel'skogo yadernogo universiteta "MIFI"2304-487XNational Research Nuclear University "MEPhI"10.26583/vestnik.2022.9vestnikmephi-9Research ArticleМАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ И ЧИСЛЕННЫЕ МЕТОДЫMATHEMATICAL MODELS AND NUMERICAL METHODSМАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ С ЗАПАЗДЫВАНИЕМ ДЛЯ ДИНАМИЧЕСКИХ СИСТЕМ УПРАВЛЕНИЯMATHEMATICAL MODEL WITH DELAY FOR DYNAMIC CONTROL SYSTEMSИвановД. Е.IvanovD. E.

заместитель начальника отделения, кандидат технических наук

evkazarezova@mail.ruПолехинаО. В.PolekhinaO. V.

доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник

evkazarezova@mail.ruШвецова-ШиловскаяТ. Н.Shvetsova-ShilovskayaT. N.

доктор технических наук; профессор; начальник отделения

evkazarezova@mail.ruМорозоваЕ. Н.MorozovaE. N.

кандидат биологических наук; научный сотрудник

evkazarezova@mail.ruКазарезоваЕ. В.KazarezovaE. V.

научный сотрудник

evkazarezova@mail.ruФГУП "Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии" (ФГУП "ГосНИИОХТ")РоссияFederal state unitary enterprise «State scientific-research Institute of organic chemistry and technology» (FGUP «GosNIIOKHT») State research center of the Russian FederationRussian Federation202223042023115366378Copyright © Иванов Д.Е., Полехина О.В., Швецова-Шиловская Т.Н., Морозова Е.Н., Казарезова Е.В., 20232023Иванов Д.Е., Полехина О.В., Швецова-Шиловская Т.Н., Морозова Е.Н., Казарезова Е.В.Ivanov D.E., Polekhina O.V., Shvetsova-Shilovskaya T.N., Morozova E.N., Kazarezova E.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestnikmephi.elpub.ru/jour/article/view/9

Целью настоящей работы является исследование аналитических решений динамической модели с постоянным запаздыванием. Модели такого типа применяются в медико-биологических исследованиях, например, при исследовании распространения инфекций, распределения лекарственных веществ в организме.

Предложена модификация мультифракционной модели абсорбции (МФА-модели), включающая запаздывание, и получено ее аналитическое решение. Она позволяет адекватно моделировать распределение в крови лекарственных веществ, характеризующихся нестандартным механизмом абсорбции лекарственной формы при пероральном введении. По литературным данным о фармакокинетике лекарственного препарата суматриптан у добровольцев после приема внутрь 50 мг препарата рассчитано распределение вещества в крови с использованием предложенной МФА-модели с запаздыванием. Модель позволила адекватно описать распределение, характеризующееся двумя пиками концентрации препарата в крови.

The purpose of this work is to study the analytical solutions of a dynamic model with a constant delay. Models of this type are used in biomedical research, for example, in the study of the spread of infections, the distribution of drugs in the body. A modification of the multifractional absorption model (MFA model) including a delay is proposed, and its analytical solution is obtained. It allows you to adequately model the distribution in the blood of medicinal substances characterized by a non-standard mechanism of absorption of the dosage form upon oral administration. According to the literature data on the pharmacokinetics of the drug sumatriptan in volunteers after oral administration of 50 mg of the drug, the distribution of the substance in the blood was calculated using the proposed MFA model with a delay. The model made it possible to adequately describe the distribution, which is characterized by two peaks in the concentration of the drug in the blood.

лекарственные веществадинамические модели с запаздываниеммультифракционная модель абсорбциираспределение веществ в организмепероральное введение вещества.medicinal substancesdynamic models with delaymultifraction absorption modeldistribution of substances in the bodyoral administration of a substanceReferencesДолгий Ю.Ф., Сурков П.Г. Математические модели динамических систем с запаздыванием: учебное пособие. Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2012.Dolgiy Yu.F., Surkov P.G. Matematicheskiyå modeli dinamicheskikh sistem s zapazdyvaniyåm: ucheb. posobiyå [Mathematical models of dynamical systems with delay: textbook. allowance]. Ekaterinburg: Izd-vo Ural. un-ta Publ., 2012.Системы автоматического управления с за¬паздыванием: учебное пособие / Ю.Ю. Громов, Н.А. Зем¬ской, А.В. Лагутин, О.Г. Иванова, В.М. Тютюнник. Тамбов: Изд-во Тамб. гос. техн. ун-та, 2007.Gromov Yu.Yu., Zemskoy N.A., Lagutin A.V., Ivanova O.G., Tyutyunnik V.M. Sistemy avtomaticheskogo upravleniya s zapazdyvaniyåm: ucheb. posobiyå [Automatic control systems with delay: textbook. allowance]. Tambov: Izd-vo Tamb. gos. tekhn. un-ta Publ., 2007.Бобцов А.А., Пыркин А.А. Адаптивное и робастное управление с компенсацией неопределенностей: учебное пособие. СПб.: НИУ ИТМО, 2013.Bobtsov A.A., Pyrkin A.A. Adaptivnoyå i robastnoyå upravleniyå s kompensatsiyåy neopredelennostey: uchebnoyå posobiyå [Adaptive and Robust Control with Uncertainty Compensation: Tutorial]. SPb: NIU ITMO Publ., 2013.Гурецкий Х. Анализ и синтез систем управления с запаздыванием. М.: Машиностроение, 1973.Guretskiy Kh. Analiz i sintez sistem upravleniya s zapazdyvaniyåm [Analysis and synthesis of control systems with delay]. M.: Mashinostroyåniyå, 1973.Плотников С.А., Семенов Д.М., Фрадков А.Л. Математическое моделирование систем управления. СПб: Университет ИТМО, 2021.Plotnikov S.A., Semenov D.M., Fradkov A.L. Matematicheskoyå modelirovaniyå sistem upravleniya [Mathematical modeling of control systems]. SPb: Universitet ITMO Publ., 2021.Хейл Дж. Теория функционально-дифферен¬циальных уравнений. М.: Мир, 1984.Kheyl Dzh. Teoriya funktsionalno-differentsial¬nykh uravneniy [Theory of functional differential equations]. M.: Mir Publ., 1984.Беллман Р., Кук К. Дифференциально-разност¬ные уравнения. М.: Мир, 1967.Bellman R., Kuk K. Differentsialno-raznostnyyå uravneniya. [Differential-difference equations]. Moscow, Mir Publ., 1967.Мышкис А.Д. Линейные дифференциальные уравнения с запаздывающим аргументом. М.: Наука, 1972.Myshkis A.D. Lineynyyå differentsialnyyå uravne¬niya s zapazdyvayushchim argumentum [Linear differential equations with retarded argument]. M.: Nauka Publ., 1972.Эльсгольц Л.Э., Норкин С.Б. Введение в теорию дифференциальных уравнений с отклоняющимся аргументом. М.: Наука, 1971.Elsgolts L.E., Norkin. S.B. Vvedeniyå v teoriyu differentsialnykh uravneniy s otklonyayushchimsya argumentum [Introduction to the theory of differential equations with deviating argument]. M.: Nauka Publ., 1971.Шампайн Л.Ф., Гладвел И., Томпсон С. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений с использованием MATLAB. СПб.: Лань, 2009.Shampayn L.F., Gladvel I., Tompson S. Resheniyå obyknovennykh differentsialnykh uravneniy s ispolzovaniyåm MATLAB [Solving Ordinary Differential Equations Using MATLAB]. SPb: Lan Publ., 2009.Работнов Ю.Н. Механика деформируемого твердого тела. М.: Наука, 1988.Rabotnov Yu.N. Mekhanika deformiruyåmogo tverdogo tela [Solid Mechanics]. M.: Nauka Publ., 1988.Хидиров Б.Н. Избранные работы по математическому моделированию регуляторики живых систем. Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», Институт компьютерных исследований, 2014.Khidirov B.N. Izbrannyyå raboty po matematicheskomu modelirovaniyu regulyatoriki zhivykh sistem [Selected works on mathematical modeling of the regulators of living systems]. Izhevsk, NITs «Regulyarnaya i khaoticheskaya dinamika», Institut kompyuternykh issledovaniy, 2014.Ризниченко Г.Ю. Математическое моделирование биологических процессов. Модели в биофизике и экологии. М.: Юрайт, 2016.Riznichenko G.Yu. Matematicheskoyå modelirovaniyå biologicheskikh protsessov. Modeli v biofizike i ekologii [Mathematical modeling of biological processes. Models in biophysics and ecology]. M.: Yurayt Publ., 2016.Глаголев М.В., Сабреков А.Ф., Гончаров В.М. Дифференциальные уравнения с запаздыванием как математические модели динамики популяций // Динамика окружающей среды и глобальные изменения климата. 2018. Т. 9. № 2. С. 40–63.Glagolev M.V., Sabrekov A.F., Goncharov V.M. Differentsialnyyå uravneniya s zapazdyvaniyåm kak matematicheskiyå modeli dinamiki populyatsiy [Mathematical models in immunology. Computational methods and experiments]. Dinamika okruzhayushchey sredy i globalnyyå izmeneniya klimata. 2018. Vol. 9. No. 2. Р. 40–63.Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. М.: Наука, 1991.Marchuk G.I. Matematicheskiyå modeli v immunologii. Vychislitelnyyå metody i eksperimenty [Mathematical models in immunology. Computational methods and experiments]. M.: Nauka Publ., 1991.Мюррей Д. Математическая биология. Т. 1: Введение. Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», Институт компьютерных исследований, 2009.Myurrey D. Matematicheskaya biologiya. T. 1.: Vvedeniyå [Mathematical biology. Volume 1. Introduction]. Izhevsk: NITs «Regulyarnaya i khaoticheskaya dinamika», Institut kompyuternykh issledovaniy. 2009.Мюррей Д. Математическая биология. Т. 2: Пространственные модели и их приложения в биомедицине. Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», Институт компьютерных исследований, 2011.Myurrey D. Matematicheskaya biologiya. T. 2: Prostranstvennyyå modeli i ikh prilozheniya v biomeditsine [Mathematical biology. Volume 2. Spatial models and their applications in biomedicine]. Izhevsk, NITs «Regulyarnaya i khaoticheskaya dinamika», Institut kompyuternykh issledovaniy. 2011.Математическое моделирование живых систем: учебное пособие / О.Э. Соловьева, В.С. Мар¬хасин, JI.Б. Кац¬нельсон, Т.Б. Сульман, А.Д. Ва¬сильева. Под общ. ред. О.Э. Соловьевой. Екатерин¬бург: Изд-во Урал. ун-та, 2013.Solovyåva O.E., Markhasin V.S., Katsnelson JI.B., Sulman T.B., Vasilyåva A.D. Matematicheskoyå modelirovaniyå zhivykh sistem: ucheb. posobiyå / Pod obshch. red. O.E. Solovyåvoy. [Mathematical modeling of living systems: textbook. allowance / under total. ed. O.E. Solovieva. Ministry of Education and Science Ros. Federation. Ural. feder. university]. Ekaterinburg: Izd-vo Ural. un-ta. 2013.Baker C.T.H., Bocharov G.A., Paul C.A.H., Rihan F.A. Modelling and analysis of time-lags in some basic patterns of cell proliferation // J. Math. Biol. 1998. V. 37. P. 341–371.Baker C.T.H., Bocharov G.A., Paul C.A.H., Rihan F.A. Modelling and analysis of time-lags in some basic patterns of cell proliferation. J. Math. Biol. 1998. Vol. 37. Р. 341–371.Lee Joomi, Mi-sun Lim, Sook Jin Seong et al. Population pharmacokinetic analysis of the multiple peaks phenomenon in sumatriptan // Transl Clin Pharmacol, 2015. V. 23. № 2. P. 66–74.Lee Joomi, Mi-sun Lim, Sook Jin Seong, et al. Population pharmacokinetic analysis of the multiple peaks phenomenon in sumatriptan. Transl Clin Pharmacol. 2015. Vol. 23. No. 2. Р. 66–74.Стребуляев С.Н., Воробьев Д.В. Параметрические колебания в линейных системах с запаздыванием: учебно-методическое пособие. Н. Новгород: НГУ, 2020.Strebulyayåv S.N., Vorobyåv D.V. Parametricheskiyå kolebaniya v lineynykh sistemakh s zapazdyvaniyåm: uchebno-metodicheskoyå posobiyå [Parametric Oscillations in Linear Systems with Delay: Study Guide]. Nizhniy Novgorod: Nizhegorodskiy gosuniversitet, 2020.Шилин А.А., Букреев В.Г., Койков К.И. Математическая модель нелинейной теплообменной системы с запаздыванием // В сб. трудов: XIX Международная научно-практическая конференция «Современные техника и технологии». Секция 10: Теплоэнергетика. 2013. С. 221–222.Shilin A.A., Bukreyåv V.G., Koykov K.I. Matematicheskaya model nelineynoy teploobmennoy sistemy s zapazdyvaniyåm [sb. trudov: XIX Mezhdunarodnaya nauchno-prakticheskaya konferentsiya «Sovremennyyå tekhnika i tekhnologii». Sektsiya 10: Teploenergetikab]. 2013. Р. 221–222.Bischoff K.B., Dedrick R.L., Zaharko D.S., Longstreth J.A. Methotrexate pharmacokinetics // J. Pharm. Sci. 1971. Vol. 60. № 8. Р. 1128–1133.Bischoff K.B., Dedrick R.L., Zaharko D.S., Longstreth J.A. Methotrexate pharmacokinetics. J. Pharm.Sci. 1971. Vol. 60. No. 8. Р. 1128–1133.Melchor Alpízar-Salazar, Miguel Alejandro Trejo-Rangel, José de Jesús Reséndiz-Rojas et. al. A modified compartmental pharmacokinetic model of enterohepatic circulation for simvastatin in healthy Mexican subjects. A pilot study // Journal of Pharmacy and Pharmacology Research. 2020. Vol. 4 (4). P. 103–115.Melchor Alpízar-Salazar, Miguel Alejandro Trejo-Rangel, José de Jesús Reséndiz-Rojas, et. al. A modified compartmental pharmacokinetic model of enterohepatic circulation for simvastatin in healthy Mexican subjects. A pilot study. Journal of Pharmacy and Pharmacology Research. 2020. Vol. 4(4). Р. 103–115.Gerner B., Scherf-Clavel O. Physiologically based pharmacokinetic modelling of cabozantinib to simulate enterohepatic recirculation, drug–drug interaction with rifampin and liver impairment // Pharmaceutics. 2021. Vol. 13. P. 773.Gerner B., Scherf-Clavel O. Physiologically based pharmacokinetic modelling of cabozantinib to simulate enterohepatic recirculation, drug–drug interaction with rifampin and liver impairment. Pharmaceutics. 2021. Vol. 13. Р. 773. https://doi.org/10.3390/ pharmaceutics13060778.https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13060778.Ibarra M., Troconiz I.F., Fagiolino P. Enteric reabsorption processes and their impact on drug pharmacokinetics.Scientific Reports. 2021. Vol. 11. https://doi.org/10.1038/s41598-021-85174-w.Ibarra M., Troconiz I.F., Fagiolino P. Enteric reabsorption processes and their impact on drug pharmacokinetics //Scientific Reports. 2021. Vol. 11. https://doi.org/10.1038/s41598-021-85174-w.Kim T.H., Shin S., Landersdorfer C.B., et al. Population pharmacokinetic modeling of the enterohepatic recirculation of fimasartan in rats, dogs, and humans. The AAPS Journal. 2015. Vol. 17. No. 5. Р. 1210–1223, doi: 10.1208/s12248-015-9764-2.Kim T.H., Shin S., Landersdorfer C.B., et al. Population pharmacokinetic modeling of the enterohepatic recirculation of fimasartan in rats, dogs, and humans // The AAPS Journal. 2015. Vol. 17. № 5. Р. 1210–1223. doi: 10.1208/s12248-015-9764-2.Funaki T. Enterohepatic circulation model for population pharmacokinetic analysis. J. Pharm. Pharmacol. 1999. Vol. 51. Р. 1143–1148.Funaki T. Enterohepatic circulation model for population pharmacokinetic analysis // J. Pharm. Pharmacol. 1999. V. 51. P. 1143–1148.Steimer J.L., Plusquellec Y., Guillaume A., et al. A time‐lag model for pharmacokinetics of drugs subject to enterohepatic circulation. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1982. Vol. 71. Р. 297–302.Steimer J.L., Plusquellec Y., Guillaume A., et al. A time-lag model for pharmacokinetics of drugs subject to enterohepatic circulation // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1982. Vol. 71. P. 297–302.Kiryanov D.V. Mathcad 15 / Mathcad Prime 1.0. SPb: BKhV-Peterburg, 2012.Кирьянов Д.В. Mathcad 15 / Mathcad Prime 1.0. СПб.: БХВ-Петербург, 2012.Takamatsu N., Welage L.S., Hayashi Y., et.al. Variability in cimetidine absorbtion and plasma double peaks following oral administration in the fasted state in humans: correlation with antral gastric motility. Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2002. Vol. 53. Р. 37–47.Takamatsu N., Welage L.S., Hayashi Y., et.al. Variability in cimetidine absorbtion and plasma double peaks following oral administration in the fasted state in humans: correlation with antral gastric motility // Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2002. Vol. 53. P. 37–47.Murata K., Noda K., Kohno K., et. al. Pharmacokinetic analysis of concentration data of drugs with irregular absorption profiles using multi-fraction absorption models. J. Pharm. Sci, 1987. Vol. 76. Р. 109–113.Murata K., Noda K., Kohno K., et. al. Pharmacokinetic analysis of concentration data of drugs with irregular absorption profiles using multi-fraction absorption models // J. Pharm. Sci. 1987. Vol. 76. P. 109–113.Bergstrom R.F., Kay D.R., Harkcom T.M., Wagner J.G. Penicillamine kinetics in normal subjects. Clin. Pharmacol. Ther. 1981. Vol. 30. Р. 404–413.Bergstrom R.F., Kay D.R., Harkcom T.M., Wagner J.G. Penicillamine kinetics in normal subjects // Clin. Pharmacol. Ther. 1981. Vol. 30. P. 404–413.Lui C.Y., Oberle R., Fleisher D., Amidon G.L. Application of a radiotelemetric system to evaluate the performance of enteric coated and plain aspirin tablets. J. Pharm. Sci. 1986. Vol. 75. Р. 469–474.Lui C.Y., Oberle R., Fleisher D., Amidon G.L. Application of a radiotelemetric system to evaluate the performance of enteric coated and plain aspirin tablets // J. Pharm. Sci. 1986. Vol. 75. P. 469–474.Hammarlund M.M., Paalzow L.K., Odlind B. Pharmacokinetics of furosemide in man after intravenous and oral administration. Application of moment analysis. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1984. Vol. 26. Р. 197–207.Hammarlund M.M., Paalzow L.K., Odlind B. Pharmacokinetics of furosemide in man after intravenous and oral administration. Application of moment analysis // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1984. Vol. 26. P. 197–207.Clements J.A., Heading R.C., Nimmo W.S., Prescott L.F. Kinetics of acetaminophen absorption and gastric emptying in man. Clin. Pharmacol. Ther. 1978. Vol. 24. Р. 420–431.Clements J.A., Heading R.C., Nimmo W.S., Prescott L.F. Kinetics of acetaminophen absorption and gastric emptying in man // Clin. Pharmacol. Ther. 1978. Vol. 24. P. 420–431.Murata K., Tagawa K., Noda K., Kohno K., Samejima M. Pharmacokinetic analysis of single- or multiple-dose plasma drug concentration data with microcomputer using multi-fraction absorption models. // J. Pharm. Sci. 1989. Vol. 78. Р. 154–159.Murata K., Tagawa K., Noda K., Kohno K., Samejima M. Pharmacokinetic analysis of single- or multiple-dose plasma drug concentration data with microcomputer using multi-fraction absorption models // J. Pharm. Sci. 1989. Vol. 78. P. 154–159.Riad L.E., Chan K.K.H., Wagner W.E., Sawchuk R.J. Simultaneous firs- and zero-order absorption of carbamazepine tablets in humans. J. Pharm. Sci. 1986. Vol. 75. P. 897–900.Riad L.E., Chan K.K.H., Wagner W.E., Saw¬chuk R.J. Simultaneous firs- and zero-order absorption of carbamazepine tablets in humans // J. Pharm. Sci. 1986. Vol. 75. Р. 897–900.Imbimo B.P., Daniotti S., Vidi A., et al. Discontinuous oral absorption of cimetropium bromide, a new antispasmodic drug. J. Pharm. Sci. 1986. Vol. 75. Р. 680–684.Imbimo B.P., Daniotti S., Vidi A., et al. Discontinuous oral absorption of cimetropium bromide, a new antispasmodic drug // J. Pharm. Sci. 1986. Vol. 75. P. 680–684.Polekhina O.V., Obraztsov N.V. Osobennosti matematicheskogo modelirovaniya farmakokinetiki pri peroralnom priyåme lekarstvennykh sredstv [Features of mathematical modeling of pharmacokinetics in oral administration of drugs]. Materialy nauchno-prakticheskoy konferentsii «Aktualnyyå voprosy promyshlennoy toksikologii» [Materials of the scientific-practical conference «Topical issues of industrial toxicology»]. Moskva, 26–27 noyabrya, 2014. M.: Izdatelstvo «Pero», 2014. Р. 223–234.Полехина О.В., Образцов Н.В. Особенности математического моделирования фармакокинетики при пероральном приеме лекарственных средств // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы промышленной токсикологии» (Москва, 26–27 ноября, 2014). М.: Изд-во «Перо», 2014. С. 223–234.Ide T., Sasaki Т., Maeda K., et al. Quantitative population pharmacokinetic analysis of pravastatin using an enterohepatic circulation model combined with pharmacogenomic information on SLCO1B1 and ABCC2 polymorphisms. The Journal of Clinical Pharmacology. 2009. Vol. 49(11). Р. 1309–1317.Ide T., Sasaki Т., Maeda K., et al. Quantitative population pharmacokinetic analysis of pravastatin using an enterohepatic circulation model combined with pharmacogenomic information on SLCO1B1 and ABCC2 polymorphisms // The Journal of Clinical Pharmacology. 2009. Vol. 49 (11). P. 1309–1317.Jain L., Woo S., Gardner E.R., Dahut W.L., Kohn E.C., Kummar S., et al. Population pharmacokinetic analysis of sorafenib in patients with solid tumours. British journal of clinical pharmacology. 2011. No. 72(2). Р. 294–305.Jain L., Woo S., Gardner E.R., Dahut W.L., Kohn E.C., Kummar S., et al. Population pharmacokinetic analysis of sorafenib in patients with solid tumours // British journal of clinical pharmacology. 2011. № 72(2). P. 294–305.Ibarra M., Vazquez M., Fagiolino P. Population pharmacokinetic model to analyze nevirapine multiple-peaks profile after a single oral dose. Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2014. Vol. 41(4). Р. 363–373.Ibarra M., Vazquez M., Fagiolino P. Population pharmacokinetic model to analyze nevirapine multiple-peaks profile after a single oral dose // Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2014. Vol. 41(4). P. 363–373.Ibarra M., Vazquez M., Fagiolino P. Population pharmacokinetic model to analyze nevirapine multiple-peaks profile after a single oral dose // Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2014. Vol. 41(4). P. 363–373.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.